Krooninen väsymysoireyhtymä on harvinainen ja vaikeasti diagnosoitava sairaus. Erotusdiagnostiikassa on suljettava pois mm. depressio, borrelioosi, muut väsymystä aiheuttavat neurologiset sairaudet, kilpirauhasen vajaatoiminta, sokeriaineenvaihdunnan häiriöt ja krooniset tulehdukselliset sairaudet sekä väsymystä aiheuttavat muut unihäiriöt.